Гибридная путь к Chirally чистых продуктов

Хроматографический резолюции в сочетании с кристаллизации может быть лучшим вариантом для изготовления chirally чистых продуктов.

Многие биохимические, используемые в фармацевтической, сельскохозяйственной продукции, вкусов, запахов и других продуктов специальности киральной в природе. Киральная химических веществ существовать в двух различных формах, или энантиомеров, которые являются зеркальным отображением друг друга. Но эти вещества могут иметь весьма различные свойства, такие как запах, вкус и эффективности. В самом крайнем случае, один энантиомер может быть мощным наркотиков и других, ядовитые вещества. Речь идет о пресловутой талидомид наркотиков, который был прописан во всем мире в конце 1950-х по борьбе с симптомов, связанных с утренней тошноты у беременных женщин. Хотя (/ 0-энантиомер имеется сейф sleepinducing эффекты, сосуществующих (S)-энантиомер, как считается, несет ответственность за тысячи случаев рождения обнаруживает.

С таким резкого различия в биологической активности, это не удивительно, что спрос на одного энантиомера находится на подъеме. В такт, в качестве активных ингредиентов в 9 из 10 самых продаваемых в мире препаратов киральной; 6 соединений в этой избранной группы существуют в виде отдельных энантиомеров. а остальные рацематов или рацемического соединения (1). В этой статье рацемического соединения означает соединение, которое образуется в твердом состоянии (т. е. не могут служить в жидкой или газовой фазы), и содержит равное количество Иво энантиомеров. Ожидается, что в ближайшем будущем, пищевых продуктов и медикаментов будет принимать только один энантиомер продуктов в качестве ингредиентов, используемых при изготовлении наркотических средств и питательных веществ для человека и животных потребления (2).

Есть несколько путей, через которые энантиомеров одного допускается. Одним из примеров является синтезом из киральных бассейн - коллекция недорогой, доступной киральных блоков, или синтонами. , такие как аминокислоты и углеводы. Проблема с этим вариантом является то, что лишь один энантиомер строительный блок может быть недоступна, что ограничивает разнообразие структур конечного продукта можно предположить. Другой путь, который запросил основных R

Киральная резолюции по гибридной процесса

Хроматографии является не только самым полезным инструментом анализа для определения чистоты enantiomcric органических веществ, он часто играет решающую роль в ранней стадии разработки лекарственных средств, поскольку он может быстро обеспечить килограммов целевого соединения для клинических испытаний и могут быть быстро разработаны и масштабных до (4). В производственных масштабах, хроматографии получить признание в качестве простого и общеприменимых методом для хирального разделения, особенно с использованием моделируемых движущимся слоем (SMB) хроматографии в этой области. Эта технология имитирует схему, в которой в твердой фазе постоянно движется с определенной скоростью в противоположном направлении, что и жидкой фазы, или канал. В результате разделения, что происходит в группе, растворителя часть будет разделена на два потока: (он рафинате, которая богата fastcr элюирующие-компонент, а экстракт, который осуществляет медленнее элюирующие компонента. расход растворителя корма регулируется, чтобы быстрее-элюирующие компонент elutc с lluid.

в то время как медленный элюирующие компонента движется по направлению к твердой и одновременно собранных на противоположном конце (т. е. против меня месте, где более высокими темпами элюирующие компонента ведется сбор). По сравнению с вытяжкой хроматографии. , в котором фракций собираются последовательно, промежуточного может быть гораздо выше и расход растворителя гораздо ниже, в этом подходе, упростив тем самым продукт восстановления (5) ..

Хотя SMB хроматографии, способные генерировать чистые энантиомеров, производительность процесса (например, количество продукта, полученного в единицу времени в единице объема упаковки) обычно снижается, поскольку спрос на higherpurity энантиомеров увеличивается (6). В результате этого процесса может стать весьма дорогостоящим.

Кристаллизация, с другой стороны, идеально подходит для получения высокочистых продуктов. Однако, поскольку хиральные соединения обычно образуют рацемического соединения, кристаллизация только не приведет к желаемой чистых энантиомеров. Это связано с присущей твердой и жидкой равновесия (СКВ) поведение системы, которая ставит состав корма внутри области соединения вместо этого чистого энантиомера.

Менее дорогостоящей альтернативой является использование SMB для получения частично обогащенного фракций (например, добиться хорошего первоначального разделения энантиомеров,), из которых чистые продукты получают путем кристаллизации. Этот гибридный подход является обычным в промышленных масштабах очистки продуктов брожения, таких, как антибиотики (7) и аминокислоты (8).

Есть два важных задач в разработке гибридных процесса: (1) выбрать соответствующую упаковку для хроматографии подразделения, а также оптимальные условия работы для хроматографического разделения, а также (2) определении степени резолюции, которая должна быть достигнута с помощью малого и среднего бизнеса хроматографии до 1 выключатели к кристаллизации. 1 приведены общие схемы хроматографии / кристаллизации гибридных процесса. Извлекать и рафинате потоков выходе устройства малого и среднего бизнеса может быть сконцентрирована через частичное испарение растворителя, прежде чем они отправляются в кристаллизаторы. Поскольку маточный раствор из кристаллизатора как правило, содержит значительное количество требуемого энантиомера, большая часть которой перерабатывается на устройство малого и среднего бизнеса по извлечению максимальной доходности.

Умеренное разделение на единицу SMB может привести к кристаллизации рацемического соединения, а не чистый энантиомер. Pushing хроматографического разделения почти полное рассасывание это верный путь для получения кристаллов чистых энантиомеров, но может быть стоимость непомерно высока. Из-за такой компромисс, то лучше для разработки хроматографии и кристаллизации на основе комплексного подхода (6, 9). Чтобы найти оптимальную точку операционной, необходимо рассмотреть вопросы, влияющие на функционирование хроматографии процесса (например, выбор в правой колонке, буферной и условий эксплуатации), разработка кристаллизации разделе (например, подбор корма состава, растворитель и условий эксплуатации), которая требует понимания СКВ фазового поведения, которые регулируют процесс кристаллизации. Эта информация подтверждается экспериментального определения плавления твердого продукта точки и теплота плавления (H ^ югу F ^) с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, расчет и визуализация СКВ фазовых диаграмм с участием энантиомеров, и регрессии параметров модели на основе Экспериментальные данные растворимости ..

Дизайн проблемы в хиральных хроматографии

Разделение энантиомеров по хроматографии результате совокупного воздействия различных взаимодействий (например, водородных связей, стерических препятствий и т.д.) за счет уникальной пространственной ориентации энантиомеров. Наличие конкретных киральной вещество (которое может быть введено на мобильные или стационарные фазы, причем наиболее часто) вызывает один энантиомер быть выборочно сохранить по сравнению с другими, о чем свидетельствует 3-точечным взаимодействием модели (рис. 2) . Киральных выбора, прилагается к стационарной или упаковки фазы (так называемый хиральных стационарных фаз (CSP)), и различные группы ориентированы таким образом, что они взаимодействуют лучше один энантиомер, чем с другими.

Существуют различные типы имеющихся в продаже ППО, начиная от тех, направленных на отдельных класса соединений, тем с широким применением квот (10). Примеры последних включают функционализированных целлюлозы и циклодекстринов, которые могут выделить широкий диапазон различных структурно рацемического препаратов и других соединений. Cyclodextrinbased ППО Благодаря ковалентные связи, как сообщается продемонстрировали отличные способности разделения в обращенно-фазовой хроматографии (например, оснащенных элюции процедура, в которой подвижная фаза значительно более полярными, то стационарная фаза) и нормальной фазы хроматография (например, мобильных фаза менее полярных, чем стационарная фаза) с различными рацемического соединения, а также превосходную стабильность и долговечность (11, 12). (Примечание: В нормальной фазы хроматографии обычно используется для разделения органических молекул, которые не растворяются в воде или водных растворах. Обратной фазы хроматографии обычно используется для разделения неполярных или слабо полярных водорастворимые молекулы, однако, очень полярных молекул могут быть отделены с помощью более полярные фазы или связанного иона спаривания) ..

В целом, основные критерии для отбора CSP заключаются в следующем:

* Избирательность - этот фактор определяется способностью CSP признать энантиомер, но может также зависеть от подвижной фазовый состав, наличие модификаторов и добавок (например, буферы), рН и температуры.

* Подъемная сила - это максимальное количество корма, что столбец может терпеть без ущерба для резолюции (то есть, степень совмещения различных пиков, который определяет чистоту полученных фракций).

* Химические и физические стабильности - многие ППО имеют ограничения в отношении их химических, физических или механических свойств. Например, ППО с реактивной функциональных групп может быть изменен путем определенных растворенных веществ, а также входящие в состав органических полимерных материалов могут быть лишь ограниченные растяжения и сдвига сильные стороны.

Выбор столбцов параметров для достижения оптимальной производительности всегда будет привлекать компромисс между резолюции, скорости и мощности. Иными словами, это не возможно увеличение емкости колонки без ущерба для эффективности разделения. Типичный подход заключается в выборе CSP, которая достигает по крайней мере некоторые разделения, а затем оптимизировать столбец условий эксплуатации, таких, как тип и концентрация растворителей и / или буферной в подвижной фазе, чтобы получить четкое разделение (10). Буфера контроля рН подвижной фазы, что сказывается на степени, в которой слабо кислых или основных функциональных групп в стационарной фазы ионизации и, следовательно, влияют на относительные возникновения ионного взаимодействия против водородных связей между молекулами растворенного вещества и стационарной фазы.

Например, при определенных условиях рН (без буфера), кислотные или основные группы стационарной фазы ионизации. Таким образом, молекулы вещества, которые могут ионизировать будут сохранены сильно ионной взаимодействия. Если буфер добавляется к изменению рН, ионизации стационарной фазы может быть подавлено, и ионных взаимодействий с молекул растворенного вещества исчезают. Теперь, удержание будет только на основе водородных связей, поэтому на основе разделения полномочий различных водородных связей будет увеличен.

Эти события определяют в конечном счете сохранение вещества в неподвижной фазе и, следовательно, селективность столбца для данного потока корма (т. е. чем больше разница между временами удерживания различных молекул в смеси, тем выше селективность стационарных фазы для смеси). Но, разные уровни рН влияет молекул растворенного вещества по-разному, так что колонки избирательность может изменяться также. Например, добавление триэтиламмония ацетат (TEAA) в качестве буфера при разделении (R) и (S)-пропанола в колонке связи между компонентами должны быть разделены и стационарной фазы (13).

Наконец, scaleup вопросы должны быть рассмотрены в ходе разработки препаративных масштабах хроматографии процесса. В частности, размер частиц упаковочный материал должен быть больше, чем упаковка использоваться в аналитических натурные эксперименты в целях удовлетворения более высоких давлениях работы и для более быстрого Расходы, приведенные элюента. С другой стороны, относительно высокая стоимость CSP делает предпочтительным использование более мелких частиц - тем самым увеличить площадь за килограмм - и короткие колонки, с тем чтобы свести к минимуму количество CSP, необходимых для достижения разделения. В качестве компромисса между этими требованиями, CSP для приложений малого и среднего бизнеса как правило, использует частицы размером порядка 20 в диаметре, в результате чего короткие, широкие колонны (10).

СКВ фазовое поведение

СКВ поведение системы может быть удобно представить в диаграмме, которая показывает регионов состава, температуры и давления, при которых система будет существовать в виде одной фазы или смеси нескольких фаз. С СКВ поведение, как правило, чувствительны к давлению, это общепринятая практика сосредоточиться только от температуры и состава. 3 приведены диаграммы СКВ ибупрофена, в котором экспонаты типичным поведением рацемического соединения - то есть, "горб" в середине графика - как и 90% от всех естественных энантиомеров (14). Кроме рацемического поведение соединения, Есть два варианта: конгломерат, который означает, что нет "горб" в середине, и pseudoracemate, что означает, что твердофазный решения (например, твердые не является чистым).

На рисунке 3, 2 энантиомеров формы рацемического соединение, которое плавится при температуре 76 ° C - намного выше температуры плавления чистых энантиомеров (52 ° C). Есть два эвтектических точек (E1 и E2), расположение которых определяет различные регионы на диаграмме, в которой либо чистого энантиомера или рацемического соединения находится в равновесии с жидкой фазе. Схема позволяет определить кристаллизации продукта заданного состава и температуры. Например, когда поток жидкости, которая частично обогащенный (S)-ибупрофен (точка М1) охлаждают до 65 ° C, смесь будет поэтапного раскол в твердую форму рацемического соединения (51) и жидкости с составом, Ы. В то же время охлаждения жидкости с начала состава определяется точка М2 до 45 ° C даст чистого (S)-ибупрофен (пункт 52) и жидких L2.

Как правило, процесс кристаллизации включает растворитель, что приводит к необходимости рассмотреть вопрос о СКВ фазовой диаграммы трехкомпонентной системы. Эта схема имеет форму призмы с 3D состава треугольник в качестве своей базы и температуры, как вертикальной оси (рис. 4). Несмотря на сложности присущие этой диаграммы, он несет ту же идею, 2-компонентный СКВ системы. При жидкой смеси с составом, определяется точка 1 охлаждается до температуры T ^ C ^ к югу (пункт 2, который лежит ниже поверхности растворимости из 5), кристаллы 5 энантиомера и жидкость состава точки 3 получены . Такая фаза-сплит отчетливо наблюдается на изотермических сократить на T ^ C ^ к югу (обозначается синим цветом), с пунктом 2 находится внутри области, на которой состав твердого тела (S)-Ибупрофен может быть получен при этой температуре.

Разных точек зрения определяется политермических проекции (показано на базе призмы), которая в основном с высоты птичьего полета, судя по глядя прямо оси температур. Изображения какого-либо объекта в призме (например, точки, линии или поверхности) рассматривается таким образом, называется проекция этого объекта. Проекции поверхности растворимости определяет регионах, где чистого твердого могут быть получены. Эти регионы часто называют купе. Так как проекция точки 1 находится в синей области, которая является проекцией растворимости поверхности (S)-ибупрофен, можно легко сказать, что чистый энантиомер будет кристаллизоваться, когда эта смесь охлаждается ниже поверхности.

Если кристаллизатора температура несколько фиксированных, изотермического разреза, очевидно, предпочитал нахождения состав корма, что позволит получить чистый продукт. Тем не менее, прогноз политермических поддается отображение весь комплекс кормов композиции, из которых чистый продукт может быть получен без ограничений для определенной температуре. В любом случае, состав кристаллизатора корма должны находиться в правильной области для того, чтобы один для получения желаемого энантиомера в чистом виде. Кроме того, в состав жидкой из кристаллизатора должен лежать в том же отделении, потому что иначе другой твердой могут кристаллизоваться, и продукт не будет чистой. Выполняя материального баланса в кристаллизатор, можно легко показать, что дальше состава жидкости от канала потока, тем выше выход твердого продукта будет. Таким образом, относительное расположение канала потока в купе границы определяет максимальную доходность perpass продукта в процессе кристаллизации ..

Рисунок 5 иллюстрирует процесс гибридных резолюции по политермических проекции. SMB fractionates подачи потока (точка F) в S-доля богатых (пункт 1) и R-доля богатых (точка 1 '). После снятия некоторых растворителей, состав S-богатых часть перемещается в точку 2 в 5 отделение: Таким образом, чистый энантиомер S могут быть получены. Для удовлетворения материальных балансов, состав маточного раствора (пункт 3) должны лежать на прямой, соединяющей вершины S и точку 2. Эта точка представляет собой максимальную степень кристаллизации чистого S, так как дальнейшее удаление 5 вызовет RS кристаллизоваться вместе. Ясно, что положение пункта 2 (а также 2 "), которая зависит от степени разделения SMB, является ключом к возможным процесс. Если точка 2 находились внутри отсека RS, то чистый энантиомер S не могли быть получены. Даже если точка 2 находились внутри отсека S, место слишком близко к границе вызовет выход S чистый, очень мал, что требует большого потока переработки.

Буфера, используемого в хроматографического разделения должен быть принят во внимание при разработке последующих процессов кристаллизации. Органических буфера может быть легко испарения до кристаллизации осуществляется, но неорганических буфера трудно отделить и может существенно повлиять на растворимость компонентов. Это может привести к образованию нежелательных продуктов в процессе кристаллизации, если она не разработана должным образом. В качестве примера, рассмотрим разделение двух хиральных энантиомеров, HR и СС, с использованием хроматографии после кристаллизации (это похоже на разделение (R) - и (SJ-пропранолол с TEAA в качестве буфера). Поскольку эта резолюция сильно зависит рН, использование различных буферов может привести к разительно отличаются спектакли разделения. Предположим, что два электролитов, PQ и P'Q, могут быть использованы в качестве буфера с P'Q 'дает лучшее разрешение. Обратите внимание, что обозначение PQ и P'Q "используется для обозначения того, что эти электролиты диссоциируют в форме ионов (PQ = Q-P; P'Q '= P1 Q' ~) в растворе.

Рис 6, а приведены без растворителей фазовой диаграммы для полученной системы при постоянной температуре. При отсутствии буфера, канал пункт кристаллизатора бы между подголовником и HS (точка X). Наличие PQ в системе сдвигов канал точки F, который лежит на красной плоскости, так и внутри региона, где HR могут быть получены. Состав жидкой после кристаллизации должен находиться не дальше, чем точка 1, или PR будут совместно кристаллизуются. Рисунок 6b показывает ситуация, когда P1Q "используется вместо PQ. F корма точка 'теперь богаче HR в связи с лучшим разрешением, но так как регион, где HR можно получить сейчас гораздо меньше, чем состав маточного раствора должна быть не дальше, чем точки 2. Сопоставление этих двух цифр показывает, что максимум за пропуск выход HR в кристаллизатор выше, в присутствии PQ, чем в присутствии P 'Q'.

Заключение

Хроматография, в частности, малого и среднего бизнеса, является перспективным методом для хирального производства, а производство высокочистых энантиомеров исключительно этот метод может быть очень дорогим, как производительность уменьшается с увеличением чистоты требования. Кристаллизации, с другой стороны, способен производить чистую продукцию по низким ценам, а образование рацемического соединения в большинстве энантиомерной система предотвращает прямое восстановление чистого энантиомера из рацемической смеси с помощью этого метода. Сочетание хроматографии с кристаллизацией в гибридных процесс многообещающую альтернативу, чтобы преодолеть недостатки обоих методов. Киральных смесь первых обрабатываются с помощью хроматографии дать достаточно обогащенного фракций, что отдельные энантиомеры могут быть восстановлены в чистом виде кристаллизацией. Выбор права CSP и условиях эксплуатации хроматографии разделе, а также понимание соответствующих поведение фазы СКВ является ключом к разработке оптимальных и комплексных хроматографии / кристаллизации гибридного процесса ..

ЛИТЕРАТУРА

1. Rouhi, А. М., "Киральные химии". Химреагент Eng. News. 82 (24). с. 47-62 (2004).

2. Манна, Г., "Некоторые соображения по использованию Препаративная жидкостной хроматографии в фармацевтической промышленности". Analusis Magazine. 26 (7). С. ". M76-M82 (1998).

3. Astleford, Р. А., L.O. Вайгель, "Разрешение в сравнении с Стереоселективный синтез в разработке лекарств: Некоторые истории болезни". Clurality в промышленности 11. Джон Wilcy и сыновья ". Нью-Йорк. с. 99-117 (1997).

4. Rouhi, А. М., "Киральные бизнеса" Chem. ? News. 81 (18). с. 45-55 (2003).

5. Francotte, ER, и П. Richcrt, "Применение имитации Перемещение Bed хроматографии Разделение энантиомеров киральной средствам," J. cliromatogr. А. 769. с. 101-107 (1997).

6. Лоренц. H. и др.., "Сопряжение имитации Перемещение хроматографии Кровать и фракционной кристаллизации для эффективного Enantioseparation," J. Chromatogr: А. 908. с. 201-214 (2001).

7. Оки, М., и др.. ", Противовирусные антибиотиков BU-4344V". У. С. Патент № 5.256.548 (1993).

8. Кусумото И., "Промышленное производство L-глютамина," Журнале питания. 131. с. 2.552S-2.555S (2001).

9. Лим, Б. и др., "Восстановление (-)-Празиквантел из рацемических смесей постоянным хроматографии и кристаллизация," Клиент. Eng. Sci., 50. с. 2.289-2.298 (1995).

10. Кокс, GB, "Упаковочные материалы для энантиоселективного препаративной хроматографии", Analusis Magazine. 26 (7). с. M70-M76 (1998).

11. Нг, SC и др.. ", Разделения материалов для хроматографии и Elcctrophoresis применению, составляющих Regiodefined Functionalised Циклодекстрины химическую связь с поддержки через уретана Функциональные". У. С. Патент № 6296768 (2 (X) I).

12. Chen, Л., и др.., "Синтез и хроматографические свойства Новые киральной стационарной фазы, полученных из Heptakis (6-азидо-6-дезокси-2,3-ди-Ophenylcarbamoylated)-р-циклодекстрина иммобилизованных на силикагеле Aminofunctionalized через несколько мочевины Связи, "J. Chromatogr. А. 950. с. 65-74 (2002).

13. Цзин, CB и др. А. И. Влияние подвижного состава Фаза об отделении Propranolol Энантиомеры Использование Perphenylcarbamate бета-циклодекстрина Таможенный киральной стационарной фазы ". J. Chromatogr. , 898. с. 53-61 (2000).

14. Жак, J., и др.., Энантиомеров. Рацематов и резолюций. John Wiley

15. Joback, KG, и RC Рид, "Оценка Pure-Компонент" Свойства "из группы взносам". Химреагент Eng. Commun .. 57. с. 233-243 (1983).

16. Марреро, J., и Р. Гани, "Группа Вклад основе оценки чистого компонента Свойства". Elnid фазовых равновесий. 183-184. с. 1.697-1,710 (1994).

17. Кламт, А. и Ф. Эккерт. "COSMO-RS: квантовая химия основании альтернатива Методы группы Взнос для прогнозирования коэффициентов активности в многокомпонентных смесей," Фазовые равновесия жидкость. 172. с. 43-72 (2000).

CHRISTIANTO Вибово

Лионель O'YOUNG

CLEARWATERBAY Technology, Inc

CHRISTIANTO Вибово является старшим инженером в ClearWaterBay Technology, Inc (20311 Валли бул. Suite C, грецкий орех, CA 91789, телефон: (909) 595-8928, факс: (909) 595-6899, E-почта: < HREF = "mailto: cwibowo@cwbtech.com"> <cwibowo@cwbtech.com />). В настоящее время он участвует в различных консалтинговых проектов по разработке и кристаллизация твердой и жидкой процессов разделения. До прихода в CWB Tech, Wibowo проводил исследования в области обработки твердых и развития процесса кристаллизации, и опубликовал много работ по этим и другим темам. Wibowo получил степень бакалавра наук в Институте технологии Бандунг, Индонезия и кандидат от Univ. Массачусетс, Амхерст, как в химическом машиностроении. Он является членом Айше.

Лионель O'YOUNG является президентом и соучредителем CWB Tech (E-почта: <a href="mailto:lionel@cwbtech.com"> lionel@cwbtech.com </ A>). Он имеет более чем 15 лет опыта работы в процессе синтеза и разработки в области нефтехимии, тонкой химической и фармацевтической и имеет несколько патентов на различные процессы, нефтехимическая. O'Young заработал как BS и Пхо степеней в области химического машиностроения Univ. "Манчестер институт науки и технологии (UMIST), Манчестер, Великобритания Он является членом AlChE.