Прогнозирование Растворимость фармацевтических препаратов

(ProQuest информации и обучения: ... означает формулы опускается.)

Q. термодинамические модели, которые имеются Tor растворимости расчетов при кристаллизации процедуры ограничения в отношении их точности в некоторых смесей и их применения в других условиях. Есть ли новые модели, которые разрыв?

Растворимость определение важной частью высокой пропускной кристаллизации методы, используемые при разработке новых активных фармацевтических ингредиентов. Интеллектуальный такие модели, как UNIFAC Хильдебранд и NRTL могут быть использованы для определения идеальной растворимости полиморфных (или кристаллической структуры), при условии, что тепловые свойства твердых соединений, например, теплота плавления и температурой плавления, не известны. Для определения реальных растворимость, коэффициент активности растворенного вещества в растворителе, что свидетельствует о степени неидеальности - не требуется. Эти модели имеют регулируемые параметры, которые позволяют им использовать в полуэмпирических моды для определения коэффициентов активности, но их область применения ограничена. Например, уравнение Хильдебранд использует объемных свойств, которые имеются в справочниках или легко измерить. Но эта модель недействительным в случаях, когда Есть взаимодействия между растворителем и растворенным веществом.

В данной статье представлена новая модель, которая предсказывает, коэффициент активности ( условий эксплуатации. Он основан на избыточной энергии Гиббса G ^ SUP бывших ^:

G ^ SUP бывших = Са SUP ^ х ^ к югу 1 ^ ^ ^ SUP б ... х ^ к югу м ^ ^ SUP Ь (1)

где х ^ 1 ^ к югу х ^ ^ м к югу мольные доли компонентов; постоянная является функцией от диэлектрической проницаемостью. Хильдебранд растворимости параметров и конкретных объемов растворенного вещества и молекул растворителя; м это число компонентов (растворенного вещества и растворителя) в системе, а также константы, В и С получены с использованием глобальной экспериментальных данных, и может быть использован для всех систем.

Для данного вещества, коэффициент активности по формуле:

... (2)

где G ^ SUP бывших ^ * является частичной избыточной свободной энергии и T-абсолютная температура. Для обобщения модели и сделать его чисто интеллектуального без каких-либо подгоночных параметров, его константы были найдены с использованием экспериментальных коэффициентов активности и физических свойств 20 пар-жидкость систем, для которых имеются экспериментальные данные, в сочетании с законом Рауля. Экспериментальных пар-жидкость системы могут быть использованы при разработке этой модели, так как коэффициент активности в твердой и жидкой или пар-жидкость, зависит от взаимодействия растворенного вещества и молекул пара с растворителем в жидкой фазе. Твердой фазе или в паровой фазе, поэтому не играет важную роль в неидеальность раствора.

В долгосрочной Конн, модель имеет вид:

... (3)

где х ^ ^ я к югу является мольная доля го компонента. Все параметры в уравнении. 3 находятся на 25 ° C. Параметров а, б, в, г менялись чтобы свести к минимуму разницу между расчетными (с использованием новой модели) и экспериментальных моль тяги (из двух компонентов) в паровой фазе. Регрессии проводится с использованием fmincon функции MATLAB.

Номера для идеальных систем

Для неидеальных растворов, новая модель выражается в виде:

... (4)

, где T ^ ^ ф к югу является тройной температуры точка, которая может рассматриваться как точка плавления; температура и / SUP ^ L ^ ^ и / SUP S ^ являются фугитивности чистой югу охлаждения жидких и твердых лекарственных форм чистого растворенного вещества соответственно. Отношение летучестей используется, чтобы выразить коэффициент активности:

... (5)

где

Для идеальных систем, коэффициент активности растворенного вещества равна 1 и растворимость Таким образом, можно в пересчете на моль фракции (фракции моль идеального насыщения) с использованием тепловых свойств твердых:

... (6)

Идеальное и экспериментальных мольных связаны, как:

... (7)

Уравнение 6 рассчитывает идеальный насыщения мольная доля использования там тела. Чтобы получить реальную насыщенность мольная доля, подключите уравнения. 6. в уравнение. 7 и решить.

Следующие уравнения дают растворимость в граммах вещества на 100 г растворителя помощью насыщения мольная доля, х ^ ^ 2 подпункта:

х = х ^ 2 ^ к югу / (1 - х ^ 2 ^ к югу) (8)

S = 100 (xMW ^ ^ к югу вещества) / MW ^ ^ к югу растворителя (9)

, где S является является растворимость в граммах вещества на 100 г растворителя и МВт молекулярный вес в г / моль.

Мольная доля растворенного вещества в растворителе может быть предсказано помощью этой итерационной процедуры:

1. Расчет идеального мольная доля растворенного вещества по формуле. 6.

2. Расчет соответствующих коэффициентов активности из-модели с помощью идеального мольная доля нашли в шаге 1.

3. Расчет новых молекул тяги по формуле. 7 с помощью предсказать коэффициент активности и идеал мольной доли.

4. Повторите шаги 2 и 3, пока новая рассчитанные мольная доля не отличается от предыдущей итерации более чем набор терпимости предела.

5. Расчет растворимости по формуле. 8 и уравнение. 9 с использованием полученных мольной доли.

Модель Хильдебранд, UNIFAC и формирования новой модели были использованы для прогнозирования коэффициента активности и растворимость стеариновой кислоты в полиморфноядерных метанола и 2-бутанон. Константы, используемые в новой модели коэффициент активности были

= 0,1329, В = 0,9567, с = 67,9 и D = 10.

Цифры 1 и 2 приведены экспериментальные данные растворимости вместе с прогнозируемых результатов. Уравнение Хильдебранд в результате очень большого числа для коэффициента активности стеариновой кислоты в метаноле (около 10 ^ 7 ^ SUP). Таким образом, растворимость подошел нулю. По оценкам растворимостью в обоих растворителях с использованием нового коэффициента активности, модель, предложенная точнее прогнозировать, чем у других моделей прогнозирования. Однако, как и уравнения Хильдебранд, новый коэффициент активности модель не признает разницы между положительными и отрицательными отклонениями от закона Рауля. Если коэффициенты уравнения. 3 (а, б, в,) рассматриваются как регулируемые параметры, а затем модель будет также работать при отрицательных отклонений, а общий коэффициент может быть отрицательным, что приводит к деятельности коэффициент меньше 1.

Предсказание растворимости при заданном Т. В некоторых случаях, растворимость доступна только при одной температуре, например, 25 ° C. Поскольку коэффициент активности существенно не изменяется с температурой, коэффициент активности на 1 ° C выше или ниже, чем температура экспериментальной точки он может считать равным коэффициент активности в экспериментальной точки. Таким образом, эта модель может быть использована для прогнозирования растворимости данных при других температурах. Форма:

... (10)

Значения ^ 1 ^ к югу и к югу ^ 2 ^ получены с помощью экспериментальных коэффициентов активности (здесь 20 пар-жидкость системы были использованы) и нелинейной регрессии методом.

Процедура растворимости прогноз вещества при температуре T ^ ^ к югу выглядит следующим образом:

1. Расчет идеального мольная доля по формуле. 7

2. Угадайте, начальное значение мольной доли растворенного

3. Расчет коэффициента активности от модели с использованием догадался моль тяги

4. Использование расчетной коэффициент активности и идеал мольная доля, вычислить новый мольная доля для растворенного вещества и рассматривать его как новый угадать

5. Повторите шаги 3 и 4, пока мольная доля не изменится более чем набор терпимости.

Кроме того, растворимость данных 1 полиморфный наряду с тепловыми свойствами, что полиморфный и еще один (тот же вещества, различные растворители) могут быть использованы для прогнозирования растворимости данных второго полиморфных. В них UNIQUAC предсказания были незначительно выше, чем у новой модели. Но тот проще в использовании и не требует документы молекулярных параметров, таких как Ван дер Ваальса площадь и объем.

В некоторых процессов кристаллизации твердых хорошо растворим в 1 растворителей и плохо растворяется в другом. Для того, чтобы предсказать растворимость твердого тела в такого рода систему, используя полуэмпирические модели бинарного регулируемыми параметрами между растворенного вещества и растворителя каждый, в дополнение к регулируемыми параметрами между двумя растворителями, не требуется. Регулируемые параметры UNIQUAC и NRTL модели включить обоих типов взаимодействий. Новая модель не имеет такого преимущества, и поэтому не подходят для моделирования и прогнозирования растворимости в смеси растворителей.

* 1. Mirmehrabi, М., и др.., 'Термодинамическое моделирование и прогнозирование на наркотики Растворимость в растворителях: Часть 1. Новое направление деятельности Коэффициент Модель, J. Pharm. Sci., 95 (4), 790-797 (2006).

2. Mirmehrabi, М., и др.., 'Термодинамическое моделирование и прогнозирование на наркотики Растворимость в растворителях: Часть 2. Новая модель, UNIQUAC и NRTL модели, J. Pharm. Sci., 95 (4), 798-809 (2006).

Сохраб РОХАНИ является председателем отдела. инженерных химических и биохимических на Univ. Западного Онтарио (469 Томпсон инженерно-строительный, Лондон, Онтарио, Канада, N6A 589, тел: (519) 661-4116, E-почта: <a href="mailto:rohani@eng.uwo.ca"> Рохани @ ENG . uwo.ca </ A>) и имеет 25 лет опыта работы в кристаллизации и осадков. Рохани получил докторскую степень в области химического машиностроения Univ. Уэльса, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии, а также является членом Айше.

МАХМУД MIRMEHRABI является инженером-химиком на Уайет исследований (1025 Марсель Лорен Blvd, Монреаль, Канада, H4R 1J6, тел: (514) 748-4730, E-почта: <A HREF = "mailto: mirmehma@wyeth.com" > <mirmehma@wyeth.com />). Он 4-летний опыт в области биотехнологии и фармацевтической промышленности, в том числе более 20 публикаций и презентаций. Махмуд получил докторскую степень в области химического машиностроения Univ. Западного Онтарио, Канада, и является членом Айше.