Болезнь Альцгеймера - Когда плохие вещи случаются с Хорошее Белки

Патологический признак более 20 нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, является наличие в мозге бляшек, содержащих белок приказал агрегатов называется амилоидные фибриллы. Фибриллы длинные, прямые и неразветвленной структуры, состоящие из двух или более меньших так называемого протофиламентов, которые образуются при нормально разрешима, болезни специфических белков проходят конформационные изменения, что приводит к аномальным сборка белка. До сих пор, более 24 различных белков, каждый из которых связан с различными заболеваниями, были найдены в отложения амилоида в различных человеческих органов, эти, как правило, связаны с серьезными клиническими проявлениями, многие из которых закончились смертельным исходом. Примеры амилоидогенных белков и связанных с ними заболеваний включают бета-амилоида (болезнь Альцгеймера), альфа-synuclein (Паркинсона), априорно белка (CJD и Куру), тау (болезнь Альцгеймера, Пика), Amylin (тип диабета II), а также расширить повторяет глутамина в huntingtin (Хантингтон).

Пока еще не известно, почему эти структуры формируют у некоторых людей, а не в других странах, или бляшки являются токсичными или естественный способ секвестрации токсичных видов пептидов. Неизвестно ли фибриллы амилоида причиной заболевания, или они просто связанных признаков. Но распределение этого необычного явления, сборки белков в упорядоченные агрегаты, которые затрагивают их принимающих органов, занимается ученых в один из самых сложных медицинских исследований нашего времени - механизмы, лежащие в фибрилл.

В 2006 Айше Годовом собрании, Институт преподаватель, Кэрол Холл, Alcoa профессор химической инженерии в Северной Каролины Univ. (NC государства) представила новаторскую работу своей группы в этой области. Ведущий научный сотрудник прикладной термодинамики и молекулярно-моделирования. Зал женщина множество нововведений. Чтобы назвать несколько, она является одной из первых женщин, назначенным на химический факультет инженерии в США; первым ученым, чтобы продемонстрировать, что статистическая термодинамика он может использоваться для описания поведения микрочастицы, объясняя, почему polymercolloid системы отличаются фаз аналогично газа, жидкого и твердого, и теперь, первое, чтобы имитировать образование фибрилл от начала до конца.

В зале, исследования в этой области носит личный характер. "Мой отец был жертвой в 1987 году заболеваний, связанных с Бруин называют болезнью Пика, симптомы, которые часто ошибочно принимают за болезни Альцгеймера. А теперь, мой 87-летняя мать проявляет Alzheimer's типа симптомы", она показывает.

Пионерские работы в фибрилл

Сто лет назад в этом месяце, немецкий психиатр Алоис Альцгеймер формально описать характеристики нейродегенеративных болезней, которые в конечном итоге пришли услышать его имя. Болезнь Альцгеймера является необратимым, на поздних стадиях заболевания головного мозга характеризуется медленным снижением способности мышления и памяти, в конечном счете, приводит к тяжелым слабоумию и смерти. Хотя международные усилия, чтобы узнать о болезни Альцгеймера и разрабатывать методы лечения имеют достигнут значительный прогресс в последние годы, лечение остается труднодостижимой целью.

Экспериментальное исследование имеет неоценимое значение для нынешних усилий для понимания механизмов агрегации белков, но зал указывает, что компьютерное моделирование может дать микроскопической информации о рассматриваемой системы, которые не могут быть получены непосредственно из эксперимента, при условии, что модель занятых разумные представления реальной молекулы. Ее группа занимается вычислительной исследование, направленное на понимание основных физических принципов, регулирующих конкуренцию между агрегации белков и сворачивания белков. классические "простое Холла, тем лучше" стиля привело к модели геометрии белка и энергетики называется простым, которая основана на представлении всех потенциалов твердых сфер или квадратной ямы взаимодействий. "PRIME является достаточно простым, чтобы моделирования нескольких белковых систем в течение относительно долгого времени масштабах, но содержит достаточно белка подлинного-образный характер, чтобы имитировать реальную динамику белка при использовании в сочетании с постоянной температурой разрывными молекулярная динамика, быстрая альтернатива обычным молекулярной динамики ", зал говорит ..

Потому что ассоциация betastrands или преобразования alphahelices бета-нитей часто предшествует или сопровождает агрегации белков, группу зале было сосредоточено рамках своих усилий по разработке моделей бета-нить белков (рис. 1). Polyalanine была выбрана в качестве модельной системы для изучения фибрилл. "Обоснование такого выбора является следующее:" говорит Холл. "Лидеры в области амилоида предположили, что белки с другими, чем те, которые связаны с амилоидные фибриллы формы заболеваний в пробирке (в пробирке) при умеренно денатурирующих условиях, фибрилл должно быть внутренним свойством полипептидов." Это означает, что фибриллы может lormation быть естественным следствием сил, общие для всех белков - hydrophohic взаимодействия и связи основой водорода - а не силы, связанные с конкретными взаимодействиями между боковыми цепями ", продолжает она. Даже простейший пептид, polyalanine, который является альфа-спиральных структур в низких температурах и малой концентрации peplide, был обнаружен экспериментально форме фибриллы в пробирке при высоких концентрациях (более 1,5 мм) и относительно высоких температурах (выше 40 ° C) ..

"Пептида в симуляции стремится имитировать реальные polyalaninc тем, что она может существовать в трех различных структурных stales: альфа-спираль, бета-slructures (в том числе бета-шпильки и бета-лист-подобные структуры), а также беспорядочного клубка, в зависимости от растворителя условия (пептид концентрации). Polyalanine родной государство есть альфа-спирали, но это могут быть зафиксированы в альтернативных устойчивых структур в зависимости от растворителя состоянии. Зал объясняет, где регионах, где случайные катушки, альфа-спиралей, бета-листы и фибрилл стабильным: альфа-спиральный участок при низкой температуре и низкой концентрации: не-бета-волокнистый лист регион находится на промежуточных температурах и расширяется до более высоких температур при увеличении концентрации: фибриллы регионе в первую очередь на промежуточных температурах и промежуточной концентрации и движения до более низких температур, как пептид увеличением концентрации, и случайных области катушки при высоких температурах и концентрации всех, и переходит на более высоких температур при увеличении концентрации ..

Следующим шагом зал в том, чтобы выполнить моделирование на системы, содержащие от 12 до 96 модели polyalanine пептидов, каждый из которых содержит 16 остатков на широкий спектр концентраций и температур, чтобы определить, как пептид концентрации и температуры влияют на формирование альфа-спиралей, бета-sheels, аморфных агрегатов и фибриллы. Результаты совпали с результатами предыдущих исследований, показывающие, что население альфа-спиралей и фибриллы в значительной степени зависит от температуры и концентрации пептида. "При низкой концентрации пептида, система пептидов, первоначально в беспорядочного клубка государственных форм альфа-спиралей при низких температурах и собирает в крупные структуры бета-листа при высокой температуре. При повышении концентрации при высоких температурах, система снова формы бета-листы, эти хижины собрать в фибриллы, как моделирование прогрессирует.

Зал указывает, что когда силы гидрофобные взаимодействия неполярных боковых цепей относительной прочности водородной связи была высокой, системы, образованной аморфной, а не фибриллярные агрегаты. Она также отмечает, что создание малых фибриллы предшествовало появление мелких аморфных агрегатов, то бета-листы, и, наконец, стремительный рост стабильного фибриллы.

Чтобы лучше посмотрим, как белки собираются в амилоидные фибриллы, NC государство исследователи разработали моделирования фильм (представлен в Институт Лекция), в которой пептиды, первоначально были рассеяны по всей случайно на экран компьютера. Когда в движение, группы 4:58 белков собрались вместе и развалилась, и в конечном итоге сформировала аморфных сгустки, что витая вокруг друг друга, как веревки. Моделирования NC государство показало случайно помещен пептидов формирования фибрилл. Эти витой структуры стали приходить вместе, как ингредиенты в сэндвич, слоистые выше и ниже друг друга. В конце концов, эксперимент показал, фибриллы-подобную структуру и только несколько пептидов окрестностям отказа агрегата. "Эти симуляции занимает примерно 40 часов на Athlon MP 2200 однопроцессорных рабочих станций - что довольно быстро по сравнению с обычными программами моделирования". Зал надежду в том, что опыт, приобретенный с использованием новых вычислительных развитых инструмент помогут экспериментаторов в разработке терапевтических стратегий или ингибиторов, что обойти эти шаги в fibrillization процесса, которые несут наибольшую ответственность за повреждение ячейки ..

Сегодня, 24 миллиона людей слабоумия. Но эта цифра может возрасти до 42 млн к 2020 году и 81 млн к 2040 году. Кроме того, болезнь Альцгеймера отвечает за 50-60% всех случаев деменции. "В настоящее время нет лекарства от болезни Альцгеймера", говорит Холл. "Трагическая ирония заключается в том, что благодаря достижениям современной медицины день для повышения нашей жизни, количество людей, которые будут сражаться выковать т полноты и нарушается мышление, эмоции и поведение, станет больше", добавляет она.

Но то, что Холл считает особенно тревожным является умеренность в федеральные расходы, чтобы найти лекарство от болезни Альцгеймера по сравнению с здоровыми выделение средств для дальнейшего развития эректильной дисфункции препараты, как виагра и биоматериалов для грудных имплантатов и косметических наполнителей. "Прежде чем вы это знаете, наше общество будет перенаселенных пожилые мужчины и женщины с увеличенной или увеличение половых органов и не помнит, что с ними делать", она шутки. Но этот сценарий Лонгшот тех пор, пока образцовым исследователи, такие как Кэрол зал являются частью этого уравнения.

Едва сдерживая

"Существует множество доказательств в поддержку гипотезы, что накопление амилоида бета пептида вызывает появление болезни Альцгеймера. Однако, последние исследования указывают на гораздо меньших агрегатов пептида в качестве виновника. Одним из перспективных, возникающие подход для лечения болезни Альцгеймера является предотвращения этих малых агрегатов формироваться. Для этого новый инструмент исследования разработана Сьюзен Либман, профессор биологических наук в университет штата Иллинойс в Чикаго, в конечном итоге может служить средством для лечения ранней стадии болезни Альцгеймера, тем самым, вытекающих ее развитие .

Либман разработана система дрожжей модель, в которой бета-амилоида образования малых агрегатов может быть обнаружена. "Система работает слияние человека-амилоида бета-пептид функциональных белков дрожжей, называют репортер белок, который действует только в клетках позволяет расти на испытания средств массовой информации, если слияние не образует агрегаты. Он может быть использован для разработки высокая пропускная способность теста на экране малых молекул, чтобы найти те, которые препятствуют бета-амилоида зависимой агрегации. После анализа условий совершенствуется, пробы он будет готов к автоматизированный процесс, который позволит обеспечить быстрое тестирование многих соединений.

Срыв этих мелких агрегатов, а не больше волокон представляется разумным с торможением амилоид-бета волокна может привести к образованию меньших совокупных видов накопления, а так как препятствует образованию меньших совокупных также следует предупреждать первоначальное образование волокон. В этом ключе, исследователи из Univ. Чикагский использовали изображения, чтобы определить трехмерную структуру фермента, который расщепляет инсулин бета-амилоида белка (рис. 2). С тех пор они начали глядя меха способы манипулирования инсулин-фермент (IDE), чтобы увидеть, если она может предотвратить накопление амилоидных бляшек. Вводя небольшой, целенаправленной мутации, мы увеличили активность среды IDE на целых 40 раз ", говорит Wei-Jen Тан, профессор Хен мая Институт по изучению рака в университет Чикаго." Это дает нам план для следующего шага, пытаясь разработать препарат, который будет производить такой же эффект ".

Размышляя над причиной

Ученые говорят, что каждый вносит амилоидных белков на протяжении их жизни, но, когда белок накапливается, первые признаки болезни Альцгеймера уже появились. Тем не менее, причина меха накопление белков еще серую зону ".

"Старение в первую очередь виноват в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера", говорит Эндрю Диллин, профессор в Солка молекулярной и клеточной биологии лаборатории. Хотя корреляция между возрастом и болезнью Альцгеймера, ясно, это не так видно, как с течением времени приносит по вопросу о токсичных амилоидных агрегатов. Результаты нового исследования, круглый червь Элеганс Caenorrhabditis предлагает старения и накопление амилоида neuroloxic бета ligomers может быть частью того же процесса. Исследователи из Солка и исследовательского института Скриппса генерируется червей конститутивно выразил бета-амилоида 1-42 в мышечные клетки стенки тела червя. Эти черви стали парализовало в начале взрослой жизни из-за бета-амилоида токсичности. Но когда программы старения был замедлен, подавляя инсулин / инсулиноподобного фактора роста сигнального пути, черви не только жили дольше, но показал очень медленное начало паралича. "Замедление старения, подавляя активность фактора роста инсулина и замедляет наступление токсичности конститутивно выразил бета-амилоида пептиды", говорит Диллин.

Еще одним важным наблюдением было то, что высоким молекулярным весом видов амилоида бета фибриллы менее токсичен, чем меньше агрегатов. В самом деле, клетки защищают себя, временно хранения мелких волокон, как высокие молекулярные агрегаты весом, утверждают ученые. Он добавляет все больше доказательств того, что с высоким молекулярным весом формы бета-амилоида, не токсичных видов в модель болезни Альцгеймера.

Увеличение оксидативного стресса, связанного с процессом старения, характерно также и болезни Альцгеймера. Джеймс Ли в Univ. Миссури-Колумбия говорит, что более интересным является белок агрегатов, которые формируют происходят главным образом в гиппокампе, дом для обучения и памяти, и состоит в значительной степени астроцитов - большие, волокнистая, звездных тел клеток, которые контролируют целостность нервной ткани комплексный набор рецепторов и каналов, которые содержат митохондрий в мембранных расширений. "Это совершенно новая парадигма, что может он фактической причиной потери нейронных связей при болезни Альцгеймера", говорит Джим Гамбурге, профессор штата Колорадо Univ. (ХСС) Ли обнаружил, что критические фермента фосфолипазы А2, отрицательно сказывается на митохондрии и вызывает состояние окислительного стресса.

Исследователи ХСС атрибут накопления амилоида белков в мозге, которые приводят к хорошим белка комок вместе палочковидные агрегатов, к окислительному стрессу, а также. "Когда стержни формы, закон сохранения энергии", объясняет Бамберг. Как правило, актин, который является основным белка в мышечной ткани, собирает нитей, добавив на одном конце и сходит другом конце нейронных пептидов, когда уровень клеточной энергии являются высокими. Этот процесс координируется актина depolymerizing фактор (ADF). Но когда энергия мала, ADF отступает на актин-содержащих стержни, чтобы сохранить энергию для других сотовых деятельности. Если энергия разрушения происходит в течение длительного времени из-за повышенного окислительного стресса, ADF останется в стержней, что позволяет белковых отложений.

Исследователи в Вашингтоне Univ. Школа Медицины в Сент-Луисе обнаружили, что фермент, матричной металлопротеиназы 9 (MM9), который выделяется из АСТРОЦИТАРНЫЕ клеток, способствует ухудшению амилоидные фибриллы и очистить их от внеклеточного пространства. Но, астроциты также произвести galectin - бета-галактозид-связывающий белок, который вызывает агрегацию определенных типов клеток-когда стимулируется ИЛ-1beta (IL-1beta; модулятор neuroimmunoregulation в центральной нервной системе). Этот процесс может привести к такой важнейший механизм для непрерывного набора воспалительных клеток в гиппокампе и поддержания воспаления, которые вызывает агрегации белков.

Лечение заболеваний

Несколько теорий окружающих предотвращения и обращения вспять болезни Альцгеймера были предложены, и, хотя результаты этого исследования носят предварительный характер, они, безусловно, перспективным. Исследователи из Колумбийского Univ. Медицинский центр сказать, что ключ к восстановлению памяти опирается на повышенные уровни фермента, убиквитин C-терминал гидролазы L1 (Уч-L1). Фермента является частью памяти молекулярной сети CREB молекулы, которая подавляется амилоида бета-белков у людей с болезнью Альцгеймера. Они утверждают, что увеличилось Уч-L1 уровня у мышей, которые Альцгеймера, и, следовательно, улучшение способности животных ", чтобы создать новые воспоминания.

Между тем, SUNY Downstate Медицинский центр ученые пытаются сохранить воспоминания от выцветания с протеинкиназы М дзета (PKMzeta), фермента, который укрепляет синаптических связей между нейронами. Принимая более целостный подход, Лос-Анджелесе ученые предполагают, что противовоспалительное и антиоксидантное свойства ofcurcumin нашли в карри и желтого имбиря могут помочь иммунной системы очистки мозга амилоида бета белков.

Интересные результаты о назначении препаратов были выявлены годичного обучения в Univ. Рочестер (UR), а именно, что принимать наркотики, которые действуют по-разному на химию мозга может помочь предотвратить мозга грабить симптомы болезни Альцгеймера. Пациенты с умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера были принимать препарат донепезила (продается под торговой маркой Aricept по Eisai Инк и Pfizer), который предотвращает распад ацетилхолина (химический посыльный в головном мозге), что обычно происходит с болезнью Альцгеймера. Но пациенты, которые также принимали препарат мемантин забил лучший на тестах, для познания и качество жизни, чем у пациентов получали плацебо с донепезила. Мемантин, продается под названием Наменда по Forest Laboratories, Inc, противодействует перепроизводство мозга уничтожать клетки химических глутамата. Хотя взаимодействие между наркотиков не ясно "[Поиск] новые лекарства, которые могут обеспечить существенную выгоду для пациентов на этом этапе болезни, либо самостоятельно, либо в комбинации с другим препаратом, болезни Альцгеймера, является, безусловно хорошая новость", говорит руководитель проекта Пьер Tariot из Univ.