Сегодня фармацевтические / биотехнологических проблем: Новейшие технологии, жесткие правила, а рынок взыскательных потребителей

Фармацевтической и биотехнологической промышленности необычных честь быть одним из самых быстрых в движениях, и медленно движущихся, отраслей химической промышленности, машиностроения. С одной стороны, компании, ответственной за разработку методов лечения быстро расширяет спектр заболеваний и состояний. Достижения в области геномики и биоинформатики позволяет исследователям определить более многочисленными и сложными целями, чем раньше. И все более мощные инструменты, такие как высокопроизводительного скрининга методологии и микрочипов, предоставляют исчерпывающую количество новой информации о биологических материалов и процессов.

С другой стороны, фармацевтические компании также необычно ограничены в возможности превратить результаты исследований в технологичных решений для потребительского рынка. "Drug открытие не лимитирующей стадии", говорит Аяза Хусейн, заместитель директора Управления фармацевтических наук в Центре за наркотиками по оценке и исследованиям Продовольственной

Есть и другие обстоятельства замедление разработки лекарственных средств, особенно в плане производства. Возможно, наиболее очевидным является высокая степень регулирования в отрасли. "Не только у вас нормальный тип OSHA положений, для корпоративных безопасности и так далее, но FDA правила", говорит Роб Бедл, главный инженер узла палат работы процесса исследований Bristol-Myers Squibb в области развития. "Еще когда я начинал, вам даже не нужно никому, что многое, о чем вы сделали - может быть, 5 страниц рукописного текста, скажем," говорит Эд Пол, ветеран инженер-химик, который недавно в отставку после более чем 40 лет в компании "Мерк" химического машиностроения R

FDA правил, созданных для защиты потребителей, место сложные ограничения на инженера пытается наращивать процесс изготовления наркотиков. Во-первых, все, что связано с наркотиками, и процесс, чтобы он - процедуры, оборудование, сырье, полуфабрикаты, испытаний, контроля и т. д. - должны быть не только за текущий надлежащей производственной практики (цГМФ), но и "проверку ". Процесс проверки, упрощать концепции, по существу означает, что инженер должен доказать, что процесс шаги и весь процесс на самом деле делать то, что предполагается сделать. Инженер должен предоставить подробную документацию, что он следит за определенными процедурами и встретился допустимых пределов. Любые изменения, однако тривиально, должны быть проверены, как хорошо. "И если это не записано," говорит Джим Джон, директор по корпоративному развитию Брок решения ", FDA говорит:" Вы не сделали этого. "

Джон является председателем Объединенной оборудование Переход Team (Jett), консорциум фармацевтических компаний, поставщиков оборудования и консультантов, разрабатывает ряд шаблонов, чтобы помочь инженерам определить блочная оборудование для облегчения проверки. "Если оборудование будет приказано", поясняет он, "как правило, задача передал тем, кто ничего не знает о автоклав, но он как ожидается, написать спецификации для этого оборудование."

Фармацевтические фирмы также имеем дело с относительно новой головной боли, связанные с электронными учета, под видом регулирования называется 21 CFR Part 11 (одним из основных направлений Interphex в этом году, который пройдет 15-17 апреля в Нью-Йорке). Потому ли, что они борются с paperbased систем, или устаревших систем или разных систем, в результате слияния, многие компании не имеют возможности легко документа, контроль и отображение всей своей деятельности, как того требует регулирования 1997. В результате, фармацевтические компании тратят в среднем 40% своего ИТ-бюджета лишь на соответствие, указывает Родди Мартин, аналитик фармацевтической промышленности AMR Research.

Задача соблюдения

Работа с нормативным требованиям обычно не целесообразно процесса развития. В фармацевтической пейзаж, она может сделать перерыв или бизнеса компании. В среднем время разработки продукции около 10 лет, а затраты на внедрение нового продукта в среднем $ 800-900 млн., компании обычно имеет высокие ставки верхом на любой продукт. "Вы не хотите, чтобы попасть застигнутый врасплох, когда FDA напоминает целую кучу продуктов и выключением операционной линии," Мартин объясняет. Он утверждает, что бремя соблюдения должны перейти от ИТ и производство, чтобы стать стратегическим направлением деятельности исполнительной дирекции.

Между тем, "большой проблемой для инженеров,` Как я могу усвоить проверки и соблюдения методологии в дороге я развертывать системы? "Объясняет Мартин. "Угадайте, что - это старый подход ISO литья качества в развертывание систем вместо того, как добавить-на потом.

Именно такого подхода команды Бедл, который расширить опытного завода используется для производства переменной массива объемных активных фармацевтических ингредиентов (API) для клинических испытаний. Первоначальной мощности реактора около 4000 л, а окончательный мощность около 10000 Л. Бедл атрибуты успешного запуска ряда факторов, в том числе детальное планирование на ранней стадии, тщательной проверки оборудования, функциональность, и два документа: план проверки хозяин, который предусматривает дорожную карту "для квалификации и валидации мероприятия в цГМФ, а оборот спецификации, в котором разъясняется ответственность, определений и руководящих принципов для подрядчиков.

Бедл противопоставляет свой десятилетия фармацевтической опыт с предыдущими 20 лет в нефтяной и полимерной промышленности. "Ты по-прежнему применяют те же знания инженера-химика, но и в различных рамках," говорит он. Структура включает более-специализированного оборудования с большим акцентом на устойчивость к коррозии и очистка на месте возможностей, значительно меньших количествах, и многое другое дорогостоящих материалов. "Ты меньше беспокоиться о затратах на производство, по сравнению с полимерами или нефть", говорит Бедл. "Быть первым на рынке важно - важнее, чем получать последние гроши из стоимости".

Основное внимание в лекарственных препаратах смещается от малых, как правило, неорганические молекулы гораздо сложнее, крупных молекул - белков обычно - что имеет важное значение для инженеров-химиков (см. стр. 16). Во-первых, по сравнению с традиционными фармацевтических препаратов, биологических материалов, часто требуют различных видов оборудования, таких, как клеточной культуры реакторов и мембранных систем, которые сочетают размера и электрических зарядов связанных разделения для очистки материалов. Кроме того, биологические материалы просто действовать иначе, чем традиционные фармацевтические материалы, призывающие к более эмпирический подход. "Я приехал из детерминированного мира, и начал работать с биотехнологией, и это очень разочаровывает", говорит Андерсон. "Вы не понимаете, почему у вас возникли проблемы, и повод вы получаете от ученых:" Вы не можете этого сделать, потому что это биологический материал. "

Другой вопрос в том, что в то время как ученые и инженеры, как правило, может в полной мере характеризуют традиционных препаратов, они могут в лучшем случае лишь определить некоторые полезные характеристики данного белка, а также разработать процесс для получения конкретного материала. Таким образом, производственный процесс должны быть направлены как можно раньше во время открытия новых лекарств. "Вы, безусловно, должны получить инженеров, занимающихся как можно скорее, который исторически не было сделано в фармацевтике", говорит Лейф Эриксен промышленности аналитик AMR Research. "Исторически, это было ученых из развивающихся новые молекулы, а затем один день, бросив его на стену, чтобы инженеры и сказал:" Вот, вы, ребята, заниматься этим. "

Производство: решающим фактором

В то же время, инженеры-химики все еще не достаточное число молекул бросили через забор на них. Команда инженеров в Merck, взимается с расширением производства новых API, показало, что возбуждение, необходимое для сушки этапе процесса вызвало материала гранул неизбежно. Он не гранулированный на лабораторном масштабе, потому что нет волнения не требуется. Их беспокоит, что процесс будет настаивать API физические свойства вне приемлемых параметров, говорит Джозеф Кукура, инженерных связать с химическим технологиям R

Тестирование материала с различных размеров поворотные, волнуясь фильтр, и конической сушилки, группа обнаружила, что взволнован фильтр сушки производится наиболее устойчивые результаты в различных масштабах. "Явления, вызывающего грануляции в фильтре сушилку был металла агитатора охвативший порошок, и скорость, что агитатор может контролироваться эквивалентными в каждом масштабе", говорит Кукура. В поворотным устройством, напротив, грануляции было вызвано расстояние, на которое упал частиц, которые изменили с каждым изменения масштаба. Конической сушилки, которую ученые протестировали мере, упал где-то в двух других типов.

Окончательный технологических процессов, что его группа обнаружила просто позволил наркотиков, которые будут изготовлены, говорит Кукура, хотя и указывает на то, что большое количество инженеров, сталкиваются с теми же сценарию. "В фармацевтической промышленности, вы весьма конкурентоспособной на любом отдельных наркотиков можно получить там", объясняет он. "Без наших усилий в области развития, эта программа для высокой стоимости продукта не продвинулись вперед".

Наука, искусство и терпение

Высокопроизводительный скрининг методы кристаллизации, в котором широкий спектр различных условиях кристаллизации быстро бежать в скважинах 20 (MU) L или так, может в конечном итоге оказать существенное влияние на характер кристаллизации сделано. Голландский Crystallics компании, Symyx в Калифорнии и SSCI в штате Индиана, несколько компаний, предлагающих такого рода инструментов. Но судьи все еще относительно того, как они будут полезными в том, чтобы инженер пытается расширить масштабы процесса ", говорит старший главный ученый Майкл Cerreta с химического факультета процесс развития Boehringer Ingelheim фармацевтическим препаратам.

Кристаллизации, так как многие инженеры отмечают, наполовину искусство, наполовину наука. "Каждое соединение имеет свою собственную индивидуальность, и это очень трудно предсказать, как он будет вести себя", говорит Chiajen Лай, исследования следователь с процессом R

Кроме того, кристаллизации становится все более сложной на протяжении многих лет, по нескольким причинам. С одной стороны, говорит Павел, поскольку большинство из "легкого" фармацевтическая уже разработаны; молекулы становятся все более сложными, а курс клиентов на более функциональные группы, которые могут существенно повлиять на поведение кристаллизации. И кристаллизации должен уступить чище, ближе к конечной продукции, чем раньше, и повышение уровня регулирования и проверки требований означает, что инженеры более жестко привязаны к физическим, что требуется от продукции, поступающей из своих пилотных установок. "До десяти лет назад, эта идея была:" Не беспокойтесь об этом процессе, мы оптимизируем его, когда мы уверены, что это будет продукт, "объясняет Cerreta. "Теперь, там больший упор на получение ее с самого начала - и это не может произойти как по волшебству."

Выступая с опытом 18 лет с кристаллизацией, Cerreta говорит: "Что я нашел то, что вы всегда кажется, что решить эту проблему каким-то образом вы не ожидали". Он приводит в пример API, что его команда может найти только один путь к кристаллизации, около 50-55 градусов C. Им потребовалось месяцев получить достаточное количество материала для работы. "И когда я начала кристаллизации на 1-L масштаба, я обнаружил, что этот материал будет создана, как цемент, и что мы никак не могли бы перерабатывать его," говорит он. После нескольких часов 1 день, разочарования, но все еще пытается спасти партию наркотиков, Cerreta решила подогреть себе просто получить его из реактора. "Кто-то пришел ко мне с вопросом, и мы разговаривали, и 9:55 минут спустя, материал нагревается до 70 ° С и текла здорово!"

"Этот кристалл должен выполняться выше 70 ° С, иначе это не сработает", указывает Cerreta. Благодаря совершенно случайных обстоятельств, его команда нашли форму кристалла API, которые будут использоваться для фактической разработки препарата, который говорит Cerreta имеет выделяет из блокбастера (Фото, стр. 13).

Руки прочь!

Особенно с учетом хрупкости и чувствительности к загрязнению из самых фармацевтических материалов, инженеры стараются свести к минимуму количество манипуляций, задействованные в обработке API. Это была цель команды инженеров Merck, которые использовали ближней ИК-датчика на месте следить за сушки антибиотик, который был в растворе органических растворителей и воды. "Это был довольно длинный цикл сушки, так онлайнового мониторинга является более эффективным с точки зрения получения результатов назад, по сравнению с того, чтобы взять образец, бежать в лабораторию, и ждать результатов", говорит Кэти Murray, химических исследований инженер химического машиностроения R

"Мы показали, что можно измерить растворителя вплоть до очень низких уровней, до менее чем 1% по массе в присутствии более чем 10wt% воды, говорит Мюррей. Это было несколько неожиданно, потому что вода намного сильнее поглотителя в инфракрасной области спектра, а также потому, что было значительно меньше органических растворителей, кроме воды, добавляет она. Затем группа установила онлайн зонда Нир на заводе масштаба взволнованный фильтр - сушка, калибровка его на девять партий, проверять точность за четыре партии, и проверены на следующий.

Хотя многие компании, глядя на онлайн мониторинга с интересом, это может быть время, прежде чем выгоды онлайн мониторинга широкое признание. FDA, например, активно поощряет такой подход во всей отрасли. Основная идея заключается в обеспечении фармацевтических компаний с руководящими принципами для измерения онлайн технологических операций - по сути, сочетающий аналитический метод проверки с процессом проверки. В данном процессе, например, нынешняя практика, как правило, для проверки образцов в автономном режиме в конце каждого этапа. PAT подход, вероятно, будет постоянно онлайн проверки качества на всех этапах. Кроме того значительное увеличение производительности труда, это еще с учетом рисков подход может также обеспечить более полное тестирование физических свойств.

Широкое внедрение PAT потребует не только offthe серийного оборудования со встроенными датчиками, но хемометрики (распознавания инструменты), все настроить для фармацевтики. Более важно, однако, готовность отрасли к использованию пока еще беспрецедентный технологий. "Зачем вкладывать деньги в то, за что FDA не имеет четкой политики, а также взять на себя риск задержки ее утверждения новых лекарственных средств"? говорит Хусейн. Для продвижения PAT причиной, FDA предпринимает решительные шаги для сбора и распространения информации с помощью PAT подкомитетом Консультативного комитета по фармацевтической науки, которая состоялась в конце февраля.

Обналичивание в по созданию дефицита

Большинство макросов тенденций в фармацевтическом бизнесе появляются направлена одна вещь - рационализация времени выхода на рынок новых продуктов, чтобы более оперативно реагировать на растущие требования потребителей. Один из способов добиться своей цели быстрее является аутсорсинг неосновных функций, среди стратегических партнеров и подрядчиков. Главной мишенью для этого? Производство. "Это не то, что фармацевтические [компании], как правило, получается лучше, так почему они должны это делать вообще?" говорит Эриксен.

Аутсорсинга тенденция имеет серьезные последствия для сектора в химической промышленности, инженерии, которые имеют ключевые позиции в производстве. Например, Базель - основанный группой Lonza оказывает контрактного производства для наук о жизни уже несколько лет.

Те, что войти в пространство с умным бизнес-план может выиграть много. Андерсон отмечает, что proteinbased наркотиков, таких как моноклональные антитела не будет включать в себя большую часть будущего рынка фармацевтических препаратов, и так мало возможностей был построен. Но сегодня, с такой же, как половина новых лекарственных препаратов в развитие, основанное на белки, с которыми сталкивается отрасль острая нехватка производственных мощностей. "В одном случае у вас ситуации в пару миллионов долларов продаж, потому что компании просто не имеют возможности", добавляет он. "Но контракт производители осознали потенциал, и в конце дня, я не думаю, что ситуация будет медлить наркотики, но это большой бизнес, чтобы быть в данный момент". - Ирина Ким